Al ascender al trono, Esar-hadón, cuya madre era aramea, invirtió la política antibabilónica de su padre. Como aparentemente pertenecía a un grupo que favorecía a Babilonia, emprendió la reconstrucción de la ciudad arruinada, aunque la estatua de Marduk no fue devuelta hasta el reinado de Asurbanipal. Una vez más quedó demostrado ante un mundo atónito el poder de Marduk sobre Asur.
Con la conquista de Egipto por Esar-hadón, el poderío exterior del imperio asirio llegó a su apogeo y quedó así hasta que comenzó su declinación final durante el reinado de Asurbanipal. El primer intento de Esar-hadón de tomar a Egipto en 673 AC terminó en derrota. Pero Taharka, rey etíope de Egipto, se rindió dos años más tarde; y cuando Menfis cayó casi sin lucha, todo el país quedó inerme ante los asirios, y la riqueza de la tierra del Nilo se encauzó hacia Asiria.
Esar-hadón instaló a 22 príncipes locales como gobernantes del país, y les puso gobernadores asirios como supervisores. Al regresar de Egipto, el rey hizo tallar un relieve de sí mismo en las rocasjunto al río del Perro cerca de Beirut, donde halló un relieve dejado por su gran predecesor, Salmanasar III, y también hizo levantar estelas de victoria en varias ciudades sirias. Una de éstas fue hallada en Sengirli, en la cual aparece el rey tirando de los reyes de Tiro y Egipto con una cuerda como si hubiesen sido animales salvajes.
Hasta ese entonces ningún ser humano había dispuesto de un poder tan grande como Esar-hadón. Ni Sargón de Agadé (Akkad) ni Hammurabi habían reinado sobre tantos países o pueblos; pero las señales ominosas de peligros inminentes, ya visibles, preocupaban a Esar-hadón. Naciones bárbaras, como los escitas en el oeste, los cimerios en la parte oriental del Asia Menor y Armenia, y los medos en el oriente, aumentaban continuamente su poderío. Previendo dificultades, Esar-hadón preguntó al dios-sol si esos pueblos iban a llegar a tener éxito o si se los podía mantener a raya. Tratando de eliminar un mal con ayuda de otro, celebró un tratado con los escitas contra los cimerios y medos, y dio su hija al jefe escita Bartatua, llamado Protothyas por Herodoto.
En 672 AC Asurbanipal fue proclamado príncipe heredero de Asiria, y llegó a ser virtualmente corregente con su padre. Dos años después, Shamash-shum-ukin, hijo mayor de Esar-hadón, recibió el mismo elevado cargo en Babilonia.
El reinado de Esar-hadón terminó en forma sombría. Egipto se rebeló, cuando Taharka de Etiopía apareció nuevamente en la escena, y Esar-hadón tuvo que dirigirse hacia el Nilo para castigar a los rebeldes y restaurar el orden. Murió en 669 en camino a Egipto.
